Группа химиков совместно с российскими и французскими коллегами сконструировала молекулярную систему, которая избирательно активируется в раковых клетках и запускает их гибель, не затрагивая здоровые ткани.
Команда для «бомбы»
Одна из головных болей онкофармакологии — селективность. Большинство химиотерапевтических агентов убивают всё, что делится: и рак, и быстро обновляющиеся здоровые клетки. Идея «умного» пролекарства, которое активируется только в злокачественной ткани, висит в воздухе уже давно.
Ученые Томского политеха совместно с коллегами из Института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН и Университета Экс-Марселя взяли за основу класс алкоксиаминов. Они умеют рождать углерод-центрированные радикалы — сверхактивные частицы, которые рвут клеточные мембраны и ДНК. Проблема в том, что без контроля они делают это где попало.
Исследователи «пристегнули» алкоксиамин к молекуле галактозы через специальный саморазрушающийся линкер. В таком виде соединение инертно. Но в ряде опухолевых клеток фермент β-галактозидаза работает на полную мощность — раку нужно много энергии, и он перерабатывает не только глюкозу, но и другие сахара, включая галактозу. Именно этот фермент становится «спусковым крючком».
«Мы использовали это свойство как биохимический «ключ»: фермент расщепляет гликозидную связь и запускает высвобождение активной алкоксиаминовой части. При этом ключевым элементом разработанной конструкции стал саморазрушающийся линкер — молекулярная «перемычка» между галактозой и активным алкоксиамином. После отщепления сахара такой линкер сам распадается и высвобождает активную молекулу, — поясняет зав. лабораторией «Химическая инженерия и молекулярный дизайн» ТПУ Елена Степанова (цит. по: пресс-служба ТПУ).
Две конструкции — два результата
Чтобы доказать, что идея работает, команда синтезировала три варианта соединений. Первый — свободный алкоксиамин без всякой защиты. Второй — алкоксиамин, «пришитый» к галактозе через обычный, более стабильный линкер (пара-фениленовый). Третий — та же галактоза, но уже через тот самый саморазрушающийся линкер, который должен ломаться только после ферментативной атаки.
Эксперименты проводили на клетках аденокарциномы простаты, яичника, молочной железы, эпидермоидной карциномы, Т-лимфобластного лейкоза и, для контроля, на линии эмбриональных фибробластов мыши.
Свободные алкоксиамины оказались ожидаемо токсичны — они выкашивали культуры при низких концентрациях. Соединение со стабильным линкером показало слабую активность: фермент отрезал сахар, но активная часть так и оставалась привязанной к «перемычке», и для достижения эффекта требовалось в 4–5 раз больше вещества.
Третья конструкция с саморазрушающимся линкером проявила выраженный цитостатический эффект на всех раковых линиях, а в некоторых случаях ее доза для подавления клеток оказалась даже ниже, чем у цисплатина — одного из самых распространенных химиопрепаратов. При этом основной механизм гибели был апоптоз (программируемая смерть), а не некроз (взрывной распад с воспалением), что гораздо предпочтительнее для живых систем.
Не лекарство, но фундамент
Руководители проекта подчеркивают: это не готовый препарат, а фундаментальная платформа.
«Нам нужно более детально изучить механизм его действия и поведение соединений в живых системах. Немаловажная задача — обеспечить селективность воздействия по отношению к раковым клеткам. Уже можно предположить, что такая модульная архитектура в перспективе позволит, меняя углеводный фрагмент, линкер и активную часть, трансформировать препарат под разные типы опухолевых клеток», — отмечает доцент Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ТПУ Павел Петунин.
В тему
Ученые собрали конструктор, где можно заменить сахарный «ключ» поменять линкер и даже активный «боезаряд». Теоретически это позволяет адаптировать систему под опухоли с разными ферментными профилями. А значит, то, что сегодня родилось в пробирках, завтра может превратиться в персонализированные тераностические платформы.
Подписывайтесь на АиФ в  MAX
|
